EVOLUÇÃO BASEADA NA EPIGENÉTICA

Enviado por Edson Coelho Morais

Cientista italiano Corrado Spadafora propõe novo modelo de evolução baseado na epigenética

EVOLUTION

Marjorie Hecht  Jun 12, 2023

A visão de síntese moderna de que mutações genéticas aleatórias e a seleção natural impulsionam a evolução tem predominado na ciência por quase um século. Mais recentemente, evidências experimentais, possibilitadas por métodos tecnológicos avançados, estão desafiando essa visão.

Em vez de uma teoria centrada no gene, novas evidências apontam para a epigenética como desempenhando um papel importante como base para a herança. Epigenética são aquelas mudanças que persistem através de gerações, mas não envolvem mudanças nas sequências de DNA.

Em uma revisão abrangente de linhas independentes de evidências que desafiam a síntese moderna, o cientista italiano Dr. Corrado Spadafora propõe um novo modelo evolutivo baseado em novos dados epigenéticos emergentes.

Especificamente, ele relata evidências experimentais de que informações baseadas em RNA produzidas em células somáticas em resposta ao estresse ambiental são transmitidas por meio de vesículas extracelulares que as entregam à corrente sanguínea. As vesículas extracelulares transmitem essa "carga" extracromossômica para os espermatozóides e daí para os ovócitos com potencial para "novidades fenotípicas no embrião" que podem ser transmitidas por gerações.

Seu trabalho aparece na revista Progress in Biophysics and Molecular Biology, março de 2023

O efeito do ambiente - Para explicar a evolução de genes e fenótipos, Spadafora diz, uma visão estendida "considera os efeitos do ambiente nos organismos e o papel dos mecanismos epigenéticos na adaptação, e vê processos de desenvolvimento, herança não baseada em genes, epigenética, construção de nicho e as condições ambientais como forças motrizes multifatoriais na evolução."

Os fatores ambientais observados em diferentes espécies incluem nutrição, temperatura, luz, toxinas e estresse. Spadafora cita evidências mostrando que tais gatilhos ambientais podem "ser transmitidos por meio de gametas e ser herdados com frequência variável através de gerações que não foram expostas a esse gatilho".

Pesquisa em andamento - Vários anos atrás, o laboratório de Spadafora no Conselho Nacional de Pesquisa em Roma descobriu a capacidade das células espermáticas de absorver moléculas externas de DNA e entregá-las aos oócitos na fertilização. Eles chamaram o processo de transferência genética mediada por esperma (TGME) e seu laboratório e outros têm estudado o fenômeno e trabalhado em possíveis aplicações para modificação genética e terapias contra o câncer.

Resumindo seu modelo, Spadafora disse: "A evolução não é uma coleção de características aleatórias que aumentam com o tempo, nem essas características dependem de eventos contingentes. Pelo contrário, as variações são finamente ajustadas por organismos e são integradas gerando estruturas, formas e funções."

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Corrado Spadafora. "The epigenetic basis of evolution." Progress in Biophysics and Molecular Biology. March 2023. https://doi.org/10.1016/j.pbiomolbio.2023.01.005

Entrevista com Corrado Spadafora

A epigenética impulsiona a evolução

O Dr. Corrado Spadafora é pesquisador do Instituto de Farmacologia Translacional do Conselho Nacional de Pesquisa da Itália. Ele discutiu suas opiniões sobre epigenética e evolução com o Current Science Daily por e-mail.

Discuta como sua hipótese evolutiva desafia a visão de síntese moderna da evolução.

De acordo com o neodarwinismo (ou a teoria chamada “síntese moderna”), a evolução é alimentada por dois processos independentes, mas convergentes: mutações genéticas que ocorrem aleatoriamente e seleção natural. Em resumo, as mutações geram variantes fenotípicas que são então “peneiradas” pela seleção natural, que preserva e fixa aquelas que conferem uma vantagem adaptativa (maior aptidão) e contra-seleciona aquelas com baixo ou nenhum valor adaptativo.

Essa visão foi recentemente contestada por muitas razões com base em evidências de que mutações aleatórias podem causar instabilidade genética e, finalmente, gerar células inviáveis, atuando principalmente como “agentes disruptivos” de informações genéticas pré-existentes, em vez de geradoras de novidade evolutiva.

Além disso, nenhuma evidência paleontológica apoia o surgimento de muitas variantes fenotípicas induzidas por mutações que se esperaria originar de mutações aleatórias.

Quais são algumas das evidências de dados epigenéticos?

Nos últimos anos, dados epigenéticos crescentes mostram que os organismos são sensíveis a uma variedade de estímulos epigenéticos que não causam mutações no DNA genômico, mas alteram a conformação espacial da arquitetura do genoma e reprogramam o perfil de expressão gênica. Dados crescentes sugerem que alterações epigenéticas têm fortes implicações evolutivas.

Na esteira desses estudos, propus que os gametas e os embriões iniciais têm características evolutivamente relevantes intrínsecas.

Primeiro, os espermatozoides, além de carregar o genoma masculino, também acumulam e carregam uma carga de informações extracromossômicas baseadas em RNA que podem ser entregues aos ovócitos na fertilização.

Em segundo lugar, zigotos e embriões muito precoces nos estágios de uma e duas células – isto é, logo após a fertilização ou apenas emergindo da primeira divisão celular que se segue à fertilização – oferecem um contexto altamente permissivo, capaz de aceitar e transmitir as informações transportadas pelo RNA do esperma junto com o pool genético dos embriões em desenvolvimento.

Nesse ambiente crucialmente permissivo, o RNA espermático pode exercer todo o seu potencial para reprogramar o desenvolvimento, induzindo variações micro e/ou macro-evolutivas. Além disso, o acúmulo, em várias gerações, de informações baseadas em RNA fornecidas após cada fertilização pode aumentar os efeitos de variação com alcance evolutivo significativo.

O RNA está transmitindo material que não é DNA?

O RNA não está transmitindo material, mas informação extracromossômica que não está codificada no DNA genômico. A maior parte do RNA armazenado nos espermatozoides tem origem somática, provavelmente transcrito nas células somáticas do doador de esperma (o pai) em resposta a estressores e estímulos ambientais, depois acondicionado em vesículas extracelulares (VEs) que são liberadas no sangue circulante.

Parte dos VEs atinge o epidídimo, onde sua carga de RNA é eventualmente absorvida por espermatozoides maduros, que são naturalmente permeáveis a moléculas e vesículas. Assim, as informações baseadas no RNA do esperma não são remanescentes de alguma transcrição aleatória, mas refletem o impacto exercido pelas condições ambientais nas células do organismo.

Os RNAs induzidos pelo estresse, por sua vez, podem afetar a modelagem do organismo em desenvolvimento. Este modelo proposto integra essas linhas de evidência e sugere que o surgimento de novidades de desenvolvimento é amplamente impulsionado pelo RNA contendo informações herdadas por meio de células espermáticas ao longo das gerações. A progressão evolutiva, portanto, é um processo eminentemente epigenético que não requer necessariamente mutações genéticas ou seleção natural, uma visão que contrasta fortemente com a visão genecêntrica neodarwiniana.

Além disso, nenhuma evidência paleontológica apoia o surgimento de muitas variantes fenotípicas induzidas por mutações que se esperaria originar de mutações aleatórias.

E quanto às diferenças reais no DNA que distinguem as espécies?

Existem várias diferenças quantitativas e qualitativas que distinguem os genomas de diferentes espécies: o tamanho do genoma varia entre as diferentes espécies; o conteúdo gênico varia porque espécies diferentes têm números diferentes de genes; o rearranjo gênico varia porque os genes são distribuídos diferencialmente nos cromossomos.

No entanto, nenhuma dessas diferenças mostra correlações claras com a progressão evolutiva das espécies. Em vez disso, uma paisagem diferente e mais interessante surge quando as sequências de DNA codificantes e não codificantes são comparadas. As sequências codificantes, também conhecidas como éxons, são as sequências codificadoras de proteínas, enquanto as não codificantes são constituídas predominantemente por sequências que exercem funções regulatórias genômicas.

É justo dizer que seu modelo proposto flui da teoria evolutiva tradicional e faz uso de novos dados experimentais?

Sim, está correto. Como qualquer outro ramo da ciência, a biologia evoluiu ao longo do tempo e agora é hora de incorporar novas descobertas experimentais e conceitos teóricos em um novo cenário evolutivo. Estudos têm revelado que um amplo espectro de fatores e mecanismos contribui para os processos evolutivos.

Entre outros, surgiram papéis fundamentais para a biologia evolutiva do desenvolvimento (fundindo-se no novo campo de pesquisa denominado evo-devo), que visa identificar mecanismos de desenvolvimento que geram a vasta diversidade de morfologias em organismos dentro e entre populações e espécies. Esses incluem:

• Herança epigenética, ou herança não baseada em genes, que consiste na capacidade de reprogramar a expressão gênica, sem alterar a sequência de DNA subjacente, e transmitir de forma estável a informação reprogramada ao longo das gerações;

• Plasticidade do desenvolvimento, ou seja, a capacidade de um organismo modificar seu próprio fenótipo para se adaptar ao ambiente em resposta a estímulos externos.

Novamente, esses processos indutores de variações são de natureza epigenética, não exigindo mutações nem seleção natural.

Seu laboratório fez algumas descobertas importantes em relação à epigenética.

O trabalho do meu laboratório tem se concentrado principalmente na biologia reprodutiva e do desenvolvimento. Nossa principal descoberta foi que os espermatozoides de praticamente todas as espécies animais, inclusive a humana, têm a capacidade espontânea de captar moléculas estranhas, como DNA e RNA, e partículas, como vesículas e vírus, e internalizá-las em seus núcleos.

Essa carga extracromossômica é entregue ao oócito na fertilização e tem o potencial de introduzir novas características no embrião em desenvolvimento. Essa capacidade espontânea das células espermáticas forneceu a base funcional para o desenvolvimento do modelo evolutivo proposto em meu artigo.

Onde os fatores ambientais entraram em jogo?

Esta não foi nossa descoberta exclusiva, mas contribuímos para ela juntamente com o trabalho de muitos outros laboratórios que descobriram que a composição da carga de RNA em VEs é fortemente influenciada pelas condições ambientais às quais as células/tecidos originários foram expostos. Por essa razão, a composição da informação que flui das células estressadas é variável e expressa sua adaptação a mudanças ambientais específicas.

No modelo, as VEs desempenham um papel crucial como vetores da informação baseada em RNA extracromossômico das células somáticas [não reprodutivas] originárias para os espermatozoides do epidídimo. [O epidídimo é onde os espermatozoides amadurecem e são armazenados.] Ao fazer isso, eles atravessam a “barreira de Weissman”, uma barreira metafórica tradicionalmente considerada como a fronteira intransponível que separa as células somáticas das células germinativas.

Você propôs esta transferência de esperma como um projeto baseado em RNA que pode "religar os circuitos genéticos nos embriões".

A carga de RNA do VE proveniente de células somáticas e captada por espermatozoides epididimários é essencialmente constituída por RNAs “reguladores”, muitas vezes pequenas moléculas de RNA que controlam a expressão de genes-alvo e modulam perfis de transcrição. Na fertilização, a carga de RNA do esperma é entregue aos zigotos. Nesse sentido, modula a expressão de genes embrionários e redefine o perfil de transcrição dos embriões pré-implantação em desenvolvimento inicial. Isso pode levar ao surgimento de novidades fenotípicas.

Em outras palavras, as mudanças evolutivas não são causadas por mutações progressivas, mas emergem de uma malha funcional.

As variações evolutivas estão diretamente correlacionadas com o RNA espermático entregue na fertilização, cuja composição depende dos estímulos e da resposta às condições ambientais nas células somáticas originárias. Nesta perspectiva, o RNA do esperma pode ser considerado como seu “projeto”. Este mecanismo tem um valor adaptativo específico porque transmite informações ambientais relevantes para os embriões em desenvolvimento.

Como você espera que seu modelo para uma "linha de montagem" promotora da evolução epigenética mude o estudo da evolução?

A evolução é um processo extremamente lento que se desenvolve ao longo de eras geológicas e não é observável durante a vida humana. Consistente com isso, nenhuma abordagem experimental pode estudar a evolução. A trajetória da evolução é geralmente reconstruída com base em estudos retrospectivos “para trás”, usando remanescentes paleontológicos deixados ao longo das eras, enquanto mecanismos moleculares básicos podem ser recapitulados a partir de características fenotípicas, genômicas e epigenéticas de organismos vivos.

Além disso, a evolução está intimamente relacionada ao problema da origem da vida, uma questão importante cuja resposta permanece envolta em profundo mistério. Essa falta de dados experimentais diretos deixa grandes lacunas em nosso conhecimento que, não surpreendentemente, foram preenchidas com uma variedade de especulações filosóficas, referências ideológicas e implicações religiosas. Com base nisso, a evolução tornou-se um amplo campo de batalha, no qual as visões contrastantes da evolução como um fenômeno aleatório não direcionado versus um processo conduzido teleologicamente são duramente opostas.

Todas essas razões tornam a evolução uma área de estudo complexa e desafiadora. A principal intenção do modelo que proponho é reunir dados experimentais sólidos, conceitos e hipóteses de várias áreas da biologia e integrá-los em um modelo multifacetado de evolução global.

O que é a "linha de montagem"?

As seguintes etapas principais podem ser reconhecidas.

1) Os espermatozóides absorvem o RNA contendo informações de origem somática e o entregam aos oócitos na fertilização.

2) Os zigotos, embriões de uma e duas células, são altamente “permissivos” e, portanto, fornecem contextos capazes de assimilar as informações extracromossômicas baseadas em RNA.

3) As assimetrias funcionais são estabelecidas em oócitos e embriões iniciais, com base na distribuição de miRNAs e morfogênios, e representam um modelo natural de “pontos quentes” que conduzirão o desenvolvimento futuro.

4) O RNA liberado pelo esperma age como um agente de quebra de simetria, capaz de modificar o projeto natural e redirecionar a trajetória da evolução.

5) A redistribuição de redes genéticas pré-existentes e a readaptação de estruturas pré-existentes propensas a aceitar inovações morfológicas são, portanto, fundamentais para o surgimento de variantes fenotípicas evolutivas, independentemente da ocorrência de mutações.

Conclusão

Esse maquinário gerador de informação/inovação é continuamente acionado nos organismos em resposta a estímulos ambientais aos quais estão expostos. No geral, o processo fornece condições que favorecem a evolução e a canalizam ao longo de trajetórias específicas, restringindo a miríade de variantes possíveis que poderiam ser potencialmente geradas por mutações aleatórias. Nesse sentido, o acaso desempenha pouco papel na evolução e, como tal, pode ser definido como um “processo orientado por objetivos” e, porque não, também repetível.

Spadafora concluiu, '"Nada na biologia faz sentido exceto à luz da evolução' é a famosa declaração do biólogo Theodosius Dobzhansky que poderia ser parafraseada como 'Nada na evolução faz sentido exceto à luz da mente humana.'''

A base epigenética da evolução

The epigenetic basis of evolution

Corrado Spadafora 1

Review Prog Biophys Mol Biol. 2023 Mar;178:57-69.

Abstrato - Um crescente corpo de dados está revelando papéis-chave da epigenética nos processos evolutivos. O escopo deste manuscrito é reunir em um quadro coerente evidências experimentais que apoiem o papel de fatores e redes epigenéticos, ativos durante a embriogênese, na orquestração de fenômenos indutores de variação subjacentes à evolução, vistos como um processo global. Esse processo se desdobra em dois níveis cruciais: i) um fluxo de informações baseadas em RNA - predominantemente pequenos RNAs regulatórios liberados de células somáticas expostas a estímulos ambientais - captados por espermatozoides e entregues aos oócitos na fertilização e ii) o altamente permissivo e variador- ambientes propensos oferecidos por zigotos e embriões precoces totipotentes. Os embriões totipotentes fornecem uma variedade de ferramentas biológicas que favorecem o surgimento de novidades fenotípicas evolutivamente significativas impulsionadas pela informação do RNA. Sob esta luz, nem mutações genômicas aleatórias, nem o papel criterioso da seleção natural são necessários, pois a carga de RNA entregue pelo esperma transmite informações específicas e atua como "indutor fenotípico" de características adquiridas no ambiente definidas.

Palavras-chave: Totipotência embrionária; Epigenética; Evolução; LINHA 1; Herança transgeracional mediada por espermatozoides.

A hipótese do "campo evolutivo". Herança transgeracional não mendeliana medeia diversificação e evolução

The "evolutionary field" hypothesis. Non-Mendelian transgenerational inheritance mediates diversification and evolution

Corrado Spadafora

Review Prog Biophys Mol Biol. 2018 May;134:27-37

Abstrato - A epigenética é cada vez mais considerada como um potencial fator contribuinte para a evolução. Com base em resultados aparentemente não relacionados, proponho aqui que as nanovesículas contendo RNA, predominantemente pequenos RNAs reguladores, são liberadas de tecidos somáticos na corrente sanguínea, atravessam a barreira de Weismann, atingem o epidídimo e são eventualmente absorvidas por espermatozoides; doravante, a informação é entregue aos ovócitos na fertilização. No modelo, uma atividade de transcriptase reversa codificada por LINE-1, presente em espermatozoides e embriões iniciais, desempenha um papel fundamental na amplificação e propagação desses RNAs como estruturas extracromossômicas. Pode-se conceber que, ao longo de gerações, os efeitos cumulativos dos RNAs entregues pelo esperma cruzariam um limiar crítico e superariam a capacidade tampão dos embriões. Como um todo, o processo pode promover a geração de uma plataforma contendo informações que impulsiona a remodelação da paisagem epigenética embrionária com potencial para gerar mudanças ontogênicas e redirecionar a trajetória evolutiva. Ao longo do tempo, variações evolutivamente significativas e adquiridas de forma estável podem ser geradas através do processo. A interação entre esses elementos define o conceito de "campo evolutivo", uma plataforma autoconsistente e abrangente contendo informações e uma fonte de novidade evolutiva descontínua.

Palavras-chave: Embriogênese; retrotransposões LINE-1; Nanovesículas; Transcriptase reversa; Espermatozoides; Herança transgeracional; Barreira de Weismann.